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HER:高端生物药之单抗行业深度报告

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1、单抗-高端生物药领域的明星

1.1生物药快速崛起,单抗为其中最大类别

生物药是指综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品,包括抗体、重组蛋白、疫苗及基因和细胞治疗药物等。与化学药相比,生物药具有更高功效,且副作用及性较小,随着生物科技的快速发展及研发投入的不断增加,生物药已成为制药行业近年来发展最快的子行业之一。依据EvaluatePharma数据,全球生物药市场销售额已从2010年的1,290亿美元增加到2018年的2,430亿美元,年均复合增长率为8.24%,远高于传统药物的0.45%,占全球药品销售额的比重也从2010年的18%快速提升到2018年的28%。

抗体药物主要包括单克隆抗体、ADC(Antibody-DrugConjugates,抗体药物偶联物)、双特异性抗体、Fc融合蛋白等。其中单抗是生物药的最大类别,2018年销售额占全球生物药市场比重高达55.3%。此外,在2019年全球销售额前二十的药品中,13个生物药中单抗就占据9席,单抗目前是全球制药市场最重要的细分领域之一。

1.2具备独特的结构及优势

单抗是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表达的抗体。其分子是由两条相同的重链和轻链组成的对称结构,形状类似于“Y”结构,各链之间由二硫键连接,并分为可变区域与恒定区域。单抗的生物学功能是由其结构决定,两臂末端的可变区域VH、VL为抗原结合部位,决定了结合抗原的特异性。柄部恒定区域CH2、CH3则为效应部分,可以识别并结合细胞表面的配体或受体,抑制配体与其特定受体结合,阻断目标信号路径并防止下游效应。

与化学药物相比,单抗药物在治疗疾病方面具备以下优势:

特异性强。针对特定的单一抗原表位,它具有高度的特异性,可以直接与靶点结合,通过阻断、直接杀伤或激活免疫反应来充分发挥保护作用,不会错误识别而攻击正常细胞,这是其他药物尤其是肿瘤化疗治疗药物很难实现,单抗药物被称作“消灭肿瘤的精确导弹”;

灵敏度很高,用药量少。一般使用剂量在几百毫克左右,低剂量单抗药物就能达到低副作用的疗效;

副作用小。单抗为蛋白质,其代谢方式和体内的蛋白质代谢方式一样,不会额外对肝、肾造成负担,副作用相对较小。

1.3发展历经百年,技术日趋成熟

单抗药物的发展历程大致可分为:

单抗药物的诞生史:1890年,Kitasato和Behring在血清中发现白喉抗素,也就是最早发现的抗体。此后经历了一段漫长的历史进程,科学家们逐渐对抗原抗体识别机理以及抗体的结构有了深入的了解。1975年,C.Milstein和G.Kohler创立了杂交瘤技术,并制备得到首个治疗性单克隆抗体-OKT3,两人也因此于1984年获得了诺贝尔奖,为规模化生产特异性高、结构与性质均一稳定的单克隆抗体提供了有力保障。从血清治疗到单抗药物的诞生经历了80多年,一般认为这也是抗体发展的第一时代

单抗药物的快速发展期:自第一代单克隆抗体诞生后,单抗药物发展进入快速发展时期,即单抗药物发展的第二时代。经过40多年来抗体库技术的的不断完善,单抗药物的制备、研究和应用已逐步进入了健康发展的轨道,如今单抗药物在肿瘤、免疫系统疾病等领域的治疗上已取得重大进展。

鼠源化单抗:第一代单克隆抗体来源于小鼠的B淋巴细胞杂交瘤,称为鼠源性单抗。1986年全球第一个单抗治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体宣告上市,该药的获批标志着单抗药物时代的开始,但由于人的免疫系统可识别此类鼠源性单克隆抗体,产生人抗鼠抗体反应,将其清出体外,限制其应用,此后抗体治疗一度陷入低潮。

人鼠嵌合单抗:人鼠嵌合抗体是指鼠源抗体的恒定区被人抗体的恒定区所取代,保留鼠单抗的可变区序列,形成所谓的人鼠嵌合抗体。1984年Morrison等人将鼠单抗可变区与人IgG恒定区在基因水平上连接在一起,成功构建了第一代人-鼠嵌合抗体。1994年全球首个嵌合抗体阿昔单抗上市,冲淡行业悲观情绪。1997年全球第一个治疗肿瘤的明星嵌合抗体利妥昔单抗上市,用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤。嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题,但其鼠源可变区依然可能会诱发人抗鼠抗体反应,干扰疗效。

人源化单抗:1986年,Jones等人成功构建了第一个改形抗体,又称CDR移植抗体和人源化抗体。人源化抗体是真正的嵌合抗体,其只有重链和轻链的可变区部分包含3个鼠源性抗体的互补决定区,其余部分均为人源性的,人源性可达90%以上。1998年,全球第一个人源化单抗帕利珠单抗上市,同年明星单抗曲妥珠单抗上市。人源化单抗基本解决了鼠源性单抗的免疫原性,但人源化过程仍很繁复且费用昂贵。

全人源化单抗:全人源抗体是用于临床治疗的理想抗体,通过转基因技术,在体外加工形成功能完全的全人源抗体,或者利用基因工程改造的抗体基因缺失动物表达人类抗体,从而获得全人源抗体,避免了鼠源性单抗的种种缺点。1990年,噬菌体展示文库技术被证实在重组抗体生产中的作用,1994年转基因小鼠作为生产全人源化抗体的载体问世,目前全人源化单抗主要由以上两项技术制备。2002年,全球第一个全人源化单抗阿达木单抗上市,截止2019年,该明星产品已经连续8年蝉联全球药品销售榜首。全人源化单抗近年来发展很快。

蚂蚁集团数字科技副总裁娄建勋:数字化转型已成为推动中国产业迈向全球价值链中高端的新动能:金色财经报道,6月23日,链上新能源在线研讨会举办。蚂蚁集团数字科技副总裁娄建勋在会上指出,数字化转型已成为推动中国产业迈向全球价值链中高端的新动能。产业协作数字化的关键是信任和链接。链接意味着实现价值流转的可能性,但当中的交易参与方需要建立信任的底座。区块链提供了信任底层机制的基础,这是技术本身的特性决定的,蚂蚁链的工作就是在落实信任和链接的基石。蚂蚁链在区块链核心技术上取得了全面突破,包括高效智能合约引擎、数字资产模型、灵活组织协作、软硬件一体化、全面安全保护、安全高效隐私计算、新型区块链存储、可扩展共识机制、丰富的跨链服务等。此外,蚂蚁链在区块链专利方面,连续5年全球申请量第一,2021年全球专利质量第一。同时,蚂蚁链通过“链上+链下”助力实体产业数字化,比如助力哈啰构建低碳出行生态链,助力车领域50万+助力车完成资产上链,作为可信资产链接后端供应链。[2022/6/23 1:26:39]

集成了20世纪70年代以来生命科学发展前沿科学和生物工程关键技术,单抗药物从技术改进到靶点开发,从临床研究到商业化策略,各个方面均日趋成熟,目前已成为医药领域的发展主流。

1.4临床应用价值高,已成为抗肿瘤主力军

单抗在临床应用中最有价值的体现是在治疗方面:

抗肿瘤

单抗药物应用最多的领域为肿瘤治疗,抗肿瘤药是全球药品领域最大的细分市场,药物种类繁多,单抗药物特异性高、副作用小,对多种恶性肿瘤具有显著疗效,已成为抗肿瘤药的主流。2019年全球抗肿瘤药销售前十的药品中单抗药物就占据6席。

单抗药物对肿瘤细胞的识别能力高,只聚集在肿瘤细胞周围,能够:

直接作用于肿瘤细胞。与肿瘤细胞表面的靶抗原结合,可阻止生长因子受体与肿瘤细胞结合来抑制细胞的生长或诱导细胞凋亡;

介导补体依赖性性反应。肿瘤细胞表面的靶抗原结合后,可以招募补体C1q,通过激活补体级联反应,在肿瘤细胞表面形成巩膜复合体,插入细胞膜,裂解肿瘤细胞,同时活化的补体可加强CDC作用;

介导抗体依赖性细胞的性反应。与肿瘤细胞抗原特异性结合后,其Fc端与NK细胞表面的Fc受体结合,激活细胞内信号,释放细胞性颗粒导致细胞的凋亡、释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。

介导抗体依赖性细胞吞噬反应。单抗药物与肿瘤细胞抗原特异性结合后,其Fc端与巨噬细胞表面的Fc受体结合,巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞,释放蛋白酶、活性氧和细胞因子等加强ADCC作用。

MonoclonalAntibodyTherapyofCancer》,山西证券研究所

自身免疫性疾病

除了肿瘤治疗以外,单抗药物最具应用价值的是自身免疫疾病,作为一类新型的免疫抑制剂,对类风湿性关节炎、多发性硬化、红斑狼疮等均有不同疗效,其代表药阿达木单抗已连续8年蝉联全球药品销售榜单冠军,销售额超百亿美元。

单抗药物治疗自身免疫疾病的作用机制通常为与炎性细胞因子或膜受体结合,抑制炎性细胞功能,阻止炎性细胞向病变部位移动,或抑制病变部位白细胞的黏附和扩散,进而阻止细胞释放炎性物质,延缓组织损伤,缓解症状治愈疾病,且一种单抗药物可能有多种作用机制。

其他领域

近年来,单抗药物蓬勃发展,其治疗领域也从传统的癌症、自身免疫性疾病,逐步扩展到抗感染、器官移植排斥反应和心血管等领域。相对而言,此类领域的单抗药物发展缓慢,但随着新型技术及技术应用的发展,单抗药物的应用将得到进一步推动。

2.全球市场迅速扩张,单抗研发迎来热潮

2.1增长最快药品细分市场之一,规模将持续扩大

目前,单抗药物已是全球制药领域中增长最快的细分领域之一。依据弗若斯特沙利文数据,2018年全球单抗药物市场已从2014年的883亿美元增至2018年的1,448亿美元,复合增长率高达13.2%,远高于全球生物药7.7%的复合增长率。预计随着全球医疗需求的不断增长、新单克隆抗体的研发、渗透率的提高,全球单抗市场在2023年将继续增长至2,356亿美元,2018年至2023年的年复合增长率为10.2%,到2030年将增长为3,280亿美元,2023年到2030年的年复合增长率为4.8%。

2.2近年集中上市,涉及靶点种类多样

依据Insight数据库,截至目前全球批准上市的单抗药品共计91个,随着技术的发展及研发投入的扩大,近几年单抗上市明显加速,2015年以来上市的就有47个,超过总上市数量的一半,其中2018年单年上市的就达到13个,为近年来最大值。上市单抗涉及靶点种类多样,超70个以上,其中PD-1单抗8个,为上市品种最多的靶点,其次为CD20,上市6个品种,TNF-α、EGFR、VEGF分别上市4个品种。

从首次上市地区分布情况来看,作为全球最大的单克隆抗体药物基地,受益于良好的创新药研发环境,美国单抗商业化遥遥领先,上市品种70个,占比高达76%,数量远超其他地区;从治疗领域分布情况来看,单抗药物主要用于肿瘤及免疫系统的治疗,两者合计占比超70%,其他还涉及抗感染、呼吸系统等疾病领域。

袁国宝:区块链等技术是促进我国产业迈向全球高端的必然选择:NewMedia新媒体联盟创始人、移动互联网时代的趋势观察家袁国宝就在自己出版的新作《新基建:数字经济重构经济增长新格局》中对于新基建的发展趋势、未来的走向进行了系统全面的分析。

他在书中强调,新一轮工业革命与产业革命正在孕育兴起,以大数据、云计算、物联网、区块链、人工智能为代表的新一代信息技术纷纷迈向产业化应用阶段,打造一套完善的数字化基础设施成为构建现代化经济体系,促进我国产业迈向全球化价值链中高端的必然选择。(新浪财经)[2020/6/2]

2.2研发热情高涨,未来市场竞争激烈

作为生物药的新兴细分品种,单抗药物迎来全球各国的研发和竞争热潮,依据相关文献,已有上百个国家或地区竞逐单抗药物市场。预计未来单抗药物的研发趋势将集中在新靶点、新适应症、新用药方案:开拓新靶点。PD-1/PD-L1的发现使肿瘤类单克隆抗体药物市场迅速壮大,伴随着人类后基因组学及代谢组学的发展,越来越多的单克隆抗体药物新靶点将被发现和研究,单克隆抗体药物的种类将会继续增多;

拓展新适应症。单一适应症针对的患者群体有限,随着基础研究的深入、临床试验的突破等,单克隆抗体药物对恶性肿瘤和自身免疫疾病以外其他领域的渗透会越来越多,药物的竞争力和市场空间将会进一步扩大;

开发新用药方案。临床上部分药物联合使用表现的疗效显著强于单一药物,通过开发新的用药方案,可以显著提高药物使用频率和适用范围。

3.国内将迎来千亿市场,国产单抗进入收获期

3.1国内处于起步阶段,即将迎来高速发展期

与全球市场不同的是,中国的单克隆抗体药物市场还处于起步阶段。2018年中国单抗市场仅占总生物药市场的6.1%,单克隆抗体药物在中国的种类较少、覆盖率较低。而随着国内需求端及支付能力的持续提升,医保覆盖面及上市品种的持续扩大,我国单抗市场将迎来快速发展时期。依据弗若斯特沙利文数据,预计到2023年,我国市场将增长到1,565亿元人民币,2018年到2023年的年复合增长率为57.9%。到2030年,中国单克隆抗体市场规模将增长到3,678亿元,2023年到2030年的年复合增长率为13.0%。

3.2需求端与支付能力不断提升,医保覆盖持续扩容

人口老龄化加剧、肿瘤发病率上升拉动单抗药物市场需求

据统计,2015年我国60岁及以上人口达到2.22亿,占总人口的16.15%。国家卫计委预测,到2020年,我国60岁及以上老年人口将达2.55亿左右,占总人口的17.8%左右。老年人癌症等疾病发病率较高,未来伴随老龄化人口的增加,对癌症等疾病的治疗药物的需求将会持续增加。研究表明,医疗保健支出与年龄呈正相关性,老年人的人均医疗支出远高于其他人群。我国人口老龄化进程的加快,对单抗药物的需求也有一定拉动作用。

恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一,根据最新的统计数据显示,恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%,且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势,防控形势严峻。我国癌症发病率、死亡率全球第一,依据国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据显示,2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人,死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症,每分钟有7.5个人被确诊为癌症。与历史数据相比,负担呈持续上升态势。近10多年来,恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅,死亡率每年保持2.5%的增幅。根据IMS报告,中国仍然是新兴市场支出和增长的领头羊。2018年,中国的肿瘤治疗市场规模高达约90亿美元,年增长达11.1%。肿瘤药增长23.6%,达63亿美元。单抗药物近年来使用规模增长迅速,未来有望成为我国抗肿瘤药物市场重要类别之一。

居民保健意识及支付能力逐步增强

随着经济的增长,我国居民的保健意识及支付能力逐步增强。2018年人均卫生费用4237元,同比增长11.98%,卫生费用占GDP比例6.57%,同比提升0.19个百分点,医疗费用支出不断增加,越来越多人愿意且能够负担价格较高的单抗药物,单抗药物市场国内市场未来前景可观。

医保覆盖持续扩容

我国基本医疗报销的报销范围在向临床价值高的单抗等创新药物倾斜。人社部2017年7月发布《人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,将36种谈判药品纳入国家2017年医保目录,其中包含曲妥珠单抗等5个单抗药物。2018年10月,国家医保局印发《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,将西妥昔单抗纳入国家医保目录。2019年11月,国家医保局、人力资源社会保障部印发《关于将2019年谈判药品纳入<国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录>乙类范围的通知》,将97种临床价值较高的谈判药品纳入国家2019年医保目录,其中涉及英夫利昔单抗等9种单抗药品。政策支持下,单抗药物已从2009年医保的零纳入升至2019年医保的13个,比2017年的7个翻了近一倍。单抗药物纳入医保后,一般60%-70%的费用由医保报销,且药品价格出现大幅下降,患者整体支付压力大幅下降,进而实现快速放量。医保对单抗药物覆盖持续扩容,将加速单抗药物市场空间的释放。

声音 | 证券日报:区块链可促进高端装备制造产业提高生产效率:证券日报刊文称,得益于高度的可融合性,区块链技术不仅可以为金融领域企业提供技术支持或者满足场景需求,对于一些制造业企业,也能够通过其自身特性,在融合后产生催化作用,比如高端装备制造领域。北京匀丰资产管理有限公司基金经理李想表示,现在的高端制造企业,他们的生产设备基本上都已经实现了智能化,智能化生产对于硬件的要求很高,比如像传感器之类的关键性设备,企业往往会有固定的供应商提供服务和保障,如果设备在生产过程中出现了故障,需要调试、修理甚至更换,这些工作就可以通过区块链来实现快速完成,比如故障设备需要及时更换,区块链技术就可以帮助生产企业,快速的与供应商进行数据对接,甚至完成订单交易,这种技术间的相互融合,不仅保证了交易的真实可靠,还大大降低了时间成本,提升了生产效率。[2019/10/30]

3.3国内研发热情高涨,类似物竞争激烈

随着国家对创新药及生物技术的支持,近年我国单抗药物研发如火如荼,研发产品种类及参与企业众多。依据Insight数据,截止目前,国内单抗药物正在进行的临床试验有645项,涉及药品157种,企业上百家。其中处于I期临床试验的有232项,II期临床试验94项,III期临床试验269项,IV期临床试验2项,其他类临床试验48项,多项研发已处于临床后期阶段,未来国产单抗将陆续密集上市。

生物类似物相对原研单抗,研发周期、成本及难度较低,随着近年多个明星单抗产品专利的陆续到期,类似物也成为国内单抗研发的热门领域,依据Insight数据,截止目前,国内单抗类似物正在进行的临床试验有142项,涉及明星产品贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗等较多,竞争较为激烈。

3.4国产单抗开启上市之路,即将进入黄金收获期

依据Insight数据,目前国产单抗共上市10种,6种为原研,4种为类似物。其中2006年-2017年仅批准上市3种国产单抗,而2018-2019年则批准上市7种,是2006-2017年的两倍多。另从申报上市情况来看,目前CDE正在受理的国产单抗新药上市申请高达25项,其中原研药申请11项,除1项为誉衡药业的PD-1单抗赛博利单抗的首次上市申请外,其余10项均为4个已上市国产PD-1单抗的新增适应症上市申请;生物类似物申请14项,涉及品种5个,商品12个,国产单抗自2018年起已开启上市之路,即将进入黄金收获期。

4.各靶点国产单抗陆续上市,未来市场竞争激烈

4.1PD-1/PD-L1单抗:广谱抗肿瘤药物,国内研发火爆

广谱抗肿瘤单抗

PD-1是CD28受体家族的一员,属于Ⅰ型跨膜糖蛋白,由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成,主要在活化的T细胞表面上正常表达。PD-1结合两个配体,分别是PD-L1和PD-L2,主要表达于巨噬细胞和树突状细胞。PD-L1是PD-1的主要配体,也属于Ⅰ型跨膜糖蛋白。

生理条件下,PD-1/PD-L1信号通路通过抑制T细胞受体信号的传递,在自身免疫耐受及预防自身免疫。然而,PD-1和PD-L1可在多种肿瘤及肿瘤微环境中过度表达,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。过度激活的PD-1/PD-L1通路通过多种机制发挥负性抗肿瘤作用。PD-1与PD-L1结合后,PD-1的胞内结构近端免疫受体酪氨酸抑制基序和远端免疫受体酪氨酸转换基序发生磷酸化,然后与蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2结合。激活的PD-1/PD-L1通路通过募集SHP-1和SHP-2,导致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)等下游TCR信号通路分子去磷酸化,进而抑制T细胞增殖、活化和细胞因子分泌;通过募集SHP-2,导致ERK1/2、PI3K等B细胞受体信号通路分子去磷酸化,抑制B细胞的增殖和活性。PD-1/PD-L1通路还可以促进调节性T细胞(tregulatorycells,Tregs)的分化,抑制肿瘤相关巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的活性,发挥负性免疫调节作用。因此,PD-1/PD-L1单抗可通过阻断其信号通路,抑制肿瘤细胞免疫逃逸和恢复T细胞抗肿瘤活性,目前是全球肿瘤治疗热点研究药物。

全球市场快速增长

目前全球共批准上市7款PD-1和3款PD-L1产品,用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等多种适应症的治疗。作为广谱抗肿瘤单抗,PD-1/PD-L1抑制剂的市场快速增长,已从2014年的0.8亿美元增长到2018年的163亿美元。帕博利珠单抗与纳武利尤单抗上市后就快速跃居全球药品销售前十,2019年销售额分别高达110.84亿、80.05亿美元。依据弗若斯特沙利文报告分析,未来随着更多PD-1/PD-L1单抗的获批、适应症的扩展和渗透率的提高,预期全球PD-1/PD-L1单抗市场会进一步增长,于2027年达到峰值798亿美元。

声音 | 钱江晚报:区块链人才降薪50%“过冬” 但高端人才依然紧缺:今日,钱江晚报发表题为“降薪50%,杭城区块链人才‘过冬’的文章,文章里指出,在币圈入冬的同时,链圈也受到波及,上半年抢手的区块链人才,如今在招聘市场上也面临降薪的局面。业内人士透露,尽管杭州一些区块链公司招聘人才时降薪达30%-50%,但高端人才依旧紧缺。中国计算机学会区块链专业委员会副主任蔡亮指出:“据不完全统计,中国注册在册的狭义的区块链企业,名称里有区块链的已经达到1.6万多家,但从事区块链技术开发的高端人才可能还没有1.6万个,所以整个区块链高端人才是制约中国区块链发展的重大问题。”[2018/12/5]

国内市场潜力巨大,研发火爆

目前国内共批准上市7款PD-1/PD-L1单抗产品,其中有4款为国产,分别为信达生物的信迪利单抗、君实生物的特瑞普利单抗、恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗以及百济神州的替雷利珠单抗。4款国产单抗上市后销售状况均良好,其中信迪利单抗已进入2019年医保。中国PD-1/PD-L1单抗市场处于发展初期,但具有强劲的增长潜力。依据弗若斯特沙利文报告分析,预期随着不断扩大的适应症和患者教育带来的可及性的增强,中国PD-1/PD-L1单抗市场迎来快速增长,于2023年达到664亿人民币,从2018年到2023年的复合增长率为133.5%。

国内PD-1/PD-L1单抗研发火爆,未来市场竞争较为激烈。依据Insight数据库,目前国内正在进行的PD-1/PD-L1单抗临床试验有298项,涉及品种38个,企业超35家,其中处于I期临床试验的有69项,II期临床试验69项,III期临床试验137项,其他类临床试验23项。除已上市的4款外,誉衡生物赛帕利单抗用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、中国生物制药与康方生物的派安普利单抗用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤提处于上市申请阶段,基石药业的CS1001、复宏汉霖的HLX10、神州细胞的SCTI10A等国产PD-1单抗多项临床试验均已进入III期,未来也将陆续上市。

4.2HER-2单抗:国内市场快速增长,类似物研发竞争激烈

人类表皮生长因子受体2是EGFR家族的一种蛋白,通常只在胎儿时期表达,成年以后只在极少数组织内低水平表达。HER-2在许多肿瘤中均有表达,常见于乳腺癌、胃癌中。

抗HER-2单克隆抗体通过将自身附着在HER-2上来阻止人体表皮生长因子在HER-2上的附着,从而阻断癌细胞的生长,并可以刺激人体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞,其作用机理包括:抗HER-2单抗可以结合HER2的细胞外结构域,并且在与受体结合后,下调HER-2的表达;与HER-2结合后,抗HER-2单抗下调了PI3K通路信号传导和细胞周期进展的下游介质,例如细胞周期蛋白D1;抗HER-2单抗不仅抑制HER-2信号传导途径,还引发针对HER-2过表达细胞的免疫介导的应答。

目前全球批准上市2款HER-2单抗,为罗氏的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗,适应症主要为乳腺癌及胃癌。曲妥珠单抗于1998年上市,至2018年已连续八年闯入全球药品销售前十榜单,受类似物上市影响,2018年起曲妥珠单抗原研销售开始下降,2019年同比下降13.51%。帕妥珠单抗于2012年批准上市,销售额持续高速增长,2019年仍同比增长27.01%

目前2款HER-2单抗均已在中国上市,曲妥珠单抗于2002年在中国获批上市,获批适应症包括HER-2阳性早期/转移性乳腺癌和HER-阳性转移性胃癌,并进入2019年国家医保目录乙类;帕妥珠单抗于2018年在中国获批上市,获批适应症为与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助/新辅助治疗。依据弗若斯特沙利文报告分析,中国HER-2单抗药物市场已从2014年的约14亿元增长至2018年的约32亿元,期间复合年增长率为23.9%。随着乳腺癌新药的加速上市,更多新药和生物类似药的可及性提高,抗HER-2单抗药物市场未来将快速发展,预计在2023年、2030年分别达到约94亿元、136亿元的市场规模。

依据Insight数据库,目前国内正在进行的HER-2单抗临床试验有40项,涉及企业约15家,其中处于I期临床试验的有18项,II期临床试验1项,III期临床试验18项,其他临床试验3项,基本用于乳腺癌的治疗。国产HER-2单抗主要集中于曲妥珠单抗类似物的研发,涉及临床试验21项,商品11种,其中安科生物、华兰生物、正大天晴、海正药业、嘉和生物均处于III期临床试验阶段。而进度较快的复宏汉霖与三生国健已处于上市申请阶段。

4.3CD20单抗:国产首款已上市,未来类似物竞争激烈

CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标识,对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。CD20仅表达于B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、成熟B淋巴细胞、激活B淋巴细胞中,在浆细胞、淋巴多能干细胞及其它组织中均无表达。超过95%的B淋巴细胞瘤都有CD20的表达,而且其容易与抗体结合,结合后不易脱落,因此CD20分子是治疗B细胞淋巴瘤的理想靶抗原。由于CD20在免疫通路上的作用,该类单抗也可用于一些自身免疫疾病的治疗。

CD20单克隆抗体可以通过几种方式诱导杀伤肿瘤:CD20的单克隆抗体直接引发多个CD20分子的交联结合,通过诱导非经典细胞凋亡导致细胞死亡;补体的激活导致补体依赖性性产生;通过免疫效应细胞上表达的FcγR识别调理的肿瘤细胞引发抗体依赖性细胞介导的细胞性;FcγR可作为交联平台,从而增强肿瘤细胞中的抗原信号传导;抗体启动的补体激活产生补体切割片段的沉积,其可以通过补体增强抗体依赖的细胞介导的细胞性作用过程中的补体受体识别来增强肿瘤杀伤能力。

人民创投·区块链推出“益言议链” 高端系列专访 : 3月30日,人民网·人民创投·区块链推出“益言议链” 高端系列专访,聚焦区块链应用创新,采访政府机构、科研单位和已取得扎实成果的大型企业与创业团队,从监管引导、行业剖析和技术落地等角度出发, 就如何利用区块链技术解决现实问题建言献策,推动区块链行业健康发展。专访第一篇采访对象为中钞区块链技术研究院院长张一峰。此前3月4日,人民网旗下人民创投增加了区块链频道。[2018/3/30]

目前全球共有6款CD20单抗药物上市,可分为三代:第一代:鼠源或嵌合抗体,代表药物利妥昔单抗于1997年上市,已连续十几年闯入全球药品销售前十榜单,受类似物上市影响,2019年销售同比下降4.07%;第二代:人源化单抗,为降低第一代的免疫原性;第三代:Fc片段经过糖基化改造修。

目前国内上市的CD20单抗仅利妥昔单抗一种,并已纳入医保。国产方面,复宏汉霖的利妥昔单抗类似物于2019年2月获批上市,为中国首个上市的生物类似物,获批适应症为非霍奇金淋巴瘤;研进度较快的信达生物与神州细胞也已处于上市申请阶段;依据Insight数据库,目前国内正在进行CD20单抗临床试验的有28项,其中处于I期临床试验的有13项,II期临床试验2项,III期临床试验10项,其他临床试验3项,国产CD20单抗主要集中于利妥昔单抗类似物的研发,涉及临床试验达18项,商品9种,其中优科生物、中国生物制药、华兰生物、上海所均处于临床III期试验阶段,未来国内CD20单抗类似物竞争激烈。预计随着国产CD20单抗的陆续上市,国内市场也将快速成长,依据弗若斯特沙利文报告分析,中国抗CD20单抗药市场将以21.9%的年复合增长率,由2018年的25.2亿增长至2023年的67.8亿。并在之后几年里保持平稳增长,以6.7%的年复合增长率于2030年达到106.9亿人民币。

4.4TNF-α单抗:类似物对原研冲击较大,国产即将进入激烈竞争阶段

肿瘤坏死因子-α为炎症反应的强效诱导剂和先天免疫的关键调节器。它是主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的一种促炎细胞因子,处于炎症级联反应的上游启动阶,介导了多种炎性疾病,发挥着直接致病作用和诱导产生其它炎性因子及发挥组织破坏的作用。研究显示,TNF-α是治疗包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等在内的自身免疫性疾病的重要靶点。TNF-α抑制剂是一类用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂,通过其特异性和高亲和力与TNF-α结合,阻止它与细胞表面的TNF-α受体结合,从而抑制TNF-α的生物活性,达到治疗自身免疫性疾病的效果。

目前全球已批准上市的4款TNF-α单抗,其中英夫利西单抗是由强生与默沙东联合开发,于1998年上市,为全球第一个上市的TNF-α抑制剂,开启了以TNF-α抑制剂为首的生物制剂治疗RA等风湿疾病的时代。阿达木单抗是首个TNF-α人源化单抗,于2002年获批上市,已连续10年为全球最畅销药物。受生物类似药的冲击,英夫利昔单抗与阿达木单抗原研药分别从峰值的82.34亿美元、199.36亿美元下降到47.91亿美元、191.69亿美元。由于生物类似药的占比不断提升,且价格要低很多,未来两者原研药整体的市场规模呈下降趋势。

4款TNF-α单抗国内均有上市。国产方面,百奥泰及海正药业的国产阿达木单抗类似物均已于2019年底获批上市;研发进度较快的信达生物、复宏汉霖、君实生物、迈博太科已处于上市申请阶段;依据Insight数据库,目前国内正在进行TNF-α单抗临床试验的有29项,其中处于I期临床试验的有12项,II期临床试验1项,III期临床试验7项,其他临床试验3项,国产TNF-α单抗主要集中于类似物的研发,涉及临床试验达19项,商品12种,其中百迈博、精鼎医药、通化东宝、神州细胞及华兰生物均已进入III期临床试验阶段。国产TNF-α单抗市场即将进入激烈竞争阶段,预计随着类似物的陆续上市,中国市场TNF-α单抗渗透率将快速提高,市场规模有望快速提升,依据预计弗若斯特沙利文报告分析,预计阿达木单抗类似物于2023年将达到47亿元,2019年到2023年的年复合增长率为291.4%,预计2030年将达到115亿元,2023年到2030年的年复合增长率为13.7%。

4.5VEGF单抗:国产类似物已开始陆续上市,未来市场竞争激烈

血管内皮生长因子,又称血管通透因子是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。VEGF参与许多血管生成依赖性疾病的发病及其进展,包括癌症、某些炎性疾病以及糖尿病视网膜病变等。

目前全球共批准上市4款VEGF单抗,其中贝伐珠单抗是美国第一个获批的抑制肿瘤血管生成的药物,已连续十几年闯入全球药品销售前十榜单,2019年销售额高达71.15亿美元。

目前国内上市的VEGF单抗共有2款,分别为贝伐珠单抗与雷珠单抗,均已纳入医保,2016-2018年贝伐珠单抗在中国的销售额分别为15亿元、17亿元和32亿元。国产方面,齐鲁制药的贝伐珠单抗类似物已于2019年底上市;研发进度较快的绿叶制药、恒瑞医药及信达生物的贝伐珠单抗类似物已处于上市申请阶段;依据Insight数据库,目前国内正在进行VEGF单抗临床试验的有57项,其中处于I期临床试验的有31项,II期临床试验2项,III期临床试验29项,其他临床试验3项,国产VEGF单抗主要集中于类似物的研发,涉及临床试验高达32项,商品21种,其中复宏汉霖、安科生物、华兰生物等多家企业均已进入III期临床试验阶段。预计随着中国上市的贝伐珠单抗生物类似药数量的增加,中国贝伐珠单抗生物类似药的市场规模将呈稳步增长,依据预计弗若斯特沙利文报告分析,该市场于2023年增至64亿人民币,并于2030年达到99亿人民币规模。

4.6EGFR单抗:诞生中国第一个功能性单抗,国产类似物上市可期表皮生长因子受体是上皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体,为表皮生长因子受体家族成员之一。EGFR是是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,细胞膜贯通细胞上的穿膜受体,与配体结合激活后,由单体转化为二聚体,激活细胞内下游通路,诱导细胞增殖。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。而抗EGFR单克隆抗体会特异性地结合EGFR靶点地细胞外区域,成为内源性配体的竞争性拮抗药,同时通过EGFR拮抗作用和细胞介导的抗体依赖细胞性作用,发挥它的抗肿瘤效力。

目前全球范围内共有4款EGFR单抗获批上市,其中西妥昔单抗作为重组抗EGFR嵌合单抗,被FDA批准作为与FOLFIRI联合治疗转移性结直肠癌和头颈癌的一线药物。

国内目前有2款EGFR单抗药物上市,分别为西妥昔单抗及尼妥珠单抗,均已进入医保,并迎来迅速的销售增长,两者在鼻咽癌和结直肠癌中的治疗渗透率分别在其进入医保当年提升121.4%和239.5%。尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物,商品名为泰欣生,临床上主要试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的III/IV期鼻咽癌。依据Insight数据库,目前国内正在进行EGFR单抗临床试验的有33项,其中处于I期临床试验的有16项,II期临床试验4项,III期临床试验9项,其他临床试验4项。国产EGFR单抗类似物的研发主要为西妥昔单抗,涉及临床试验达9项,商品7种,其中迈博太科、科伦药业、安普泽均已进入III期临床试验阶段。依据预计弗若斯特沙利文报告分析,中国抗EGFR单抗药物市场由2014年的5.7亿人民币增长至2018年的12.8亿人民币,期间年复合增长率为22.4%。预计在未来,中国抗EGFR单抗药物市场将持续增长,在2023年以24.6%的年复合增长率增长至38.5亿人民币,并于2030年达到66.2亿人民币,期间年复合增长率为8.0%。

5.新冠肺炎药物研发积极开展,托珠单抗已被广泛使用

新冠肺炎疫情全球持续已近半年,各种潜在的治疗方法研究也在各国紧张开展,抗体疗法为其中之一。研究发现,人体感染新冠病后1~2周会产生IgG抗体,属于中和抗体,在3~4周达到高峰,可持续存在几个月甚至更长时间,在阻击病方面,IgG抗体发挥主要作用。新冠肺炎恢复者的血浆可用来救治尚未产生足够抗体的患者,中国已率先将血浆疗法用于临床危重患者的救治,初步临床试验显示大多数患者症状得到好转,部分甚至得以康复出院。血清法,本质上就是一种抗体疗法。

血浆疗法看似天然,实际上不确定因素很多。如治疗性血浆来源有限;不同人血浆中的抗体浓度及活性不尽相同,效果难以把控;除有用抗体外,血浆中也含有较多杂质,容易产生不良反应,或引发安全性风险等。相对而言,成分单一、剂量精准的抗体药物比血浆的安全性更高,疗效更显著。单抗药物最为常用,针对新冠病肺炎,单抗药物的研发已在全球积极开展。

托珠单抗治疗新冠肺炎重症患者已被全球广泛使用。正常情况下,当外来病原体入侵机体时,机体免疫系统会在清除这些有害物质的同时,会释放促炎细胞因子,来战胜病原体,而一旦免疫系统被过度激活时,会产生过多细胞因子,形成细胞因子风暴,无差别地攻击包括病原体在内的一切细胞,进而引发全身炎症,多器官衰竭乃至死亡。在这次新冠肺炎患者,尤其是重症患者中,有多项研究也检测到了明显的炎症因子风暴发生,如人源化抗人白介素6水平高的提高。

托珠单抗是一种IL-6受体单克隆抗体,2于2010年1月8日经美国FDA批准用于治疗中度至严重活动性类风湿关节炎。2020年2月5日到2月14日,中国科技大学第一附属医院和安徽阜阳第二人民医院组织开展了一个小型的关于托珠单抗治疗重症新冠肺炎的临床研究,研究发现在注射托珠单抗之后,患者体温全部恢复正常,并且持续保持正常体温,大部分患者肺病变变有吸收,少部分也有多改善。而后我国国家卫生健康委办公厅在汇集一线临床治疗经验之后,在《新型冠状病肺炎诊疗方案》中建议“对于双肺广泛病变者及重型患者,且实验室检测IL-6水平升高者,可试用托珠单抗治疗”,之后托珠单抗获美国等越来越多国家关注与使用,截止4月下旬,全世界已有20多个国家使用托珠单抗治疗新冠肺炎重症患者。

3月19日,罗氏制药启动全球首个评估托珠单抗治疗重症新冠患者的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。近期,公司表示将测试托珠单抗(Actemra)与吉利德科学的瑞德西韦(remdesivir)联合使用,以确定这种“鸡尾酒”疗法是否比单一使用瑞德西韦更能治疗严重的新冠肺炎患者。国内也已开启托珠单抗、托珠单抗联合阿达木单抗、托珠单抗联合法匹拉韦的临床研究。

除了在已批准上市的单克隆抗体药物中寻找新冠肺炎的候选药物,针对新冠病的新抗体药物研发也在积极展开,如近期中国首都医科大学等多家单位从新冠康复患者的血浆中分离发现两种可有效能够阻断新冠病刺突蛋白的受体结合域与其受体“血管紧张素转化酶2”的结合。未来随着研究的不断深入,相信单克隆抗体疗法的价值将得到更多印证,有望在治愈新冠肺炎乃至未来其他感染性疾病的救治中发挥更重要的作用。

6.代表公司:国内领先水平,加速驱动行业发展

6.1恒瑞医药:国内医药创新领头羊

恒瑞医药是国内医药创新和高质量发展的代表企业,技术创新能力在国内位列前茅。公司拥有3400多人的研发团队,先后在连云港、上海、成都和美国设立了研发中心和临床医学部,坚持每年投入销售额10%以上的研发资金,2019年公司累积研发投入38.69亿元,同比增长45.90%,研发占销售收入的比重高达16.73%。截至目前,公司创新药艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗和甲苯磺酸瑞马唑仑均已上市。

公司创新药布局正在从小分子药物向大分子药物转变,在代表着全球医药产业发展方向的生物技术领域,搭建了一系列研发平台。公司单抗研发管线丰富,梯度合理,大多为原研,治疗领域包括肿瘤、自身免疫疾病、代谢疾病,覆盖靶点广泛,涉及PD-1/PD-L1、VEGF、HER-2等10种以上,未来将持续为公司带来利润增长。其中卡瑞利珠单抗治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤已于2019年5月上市,业内估计2019年收入高达10亿元,新增既往经过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌于近期获批,晚期非小细胞肺癌、食管癌也已提交上市申请,并已纳入优先审评。

6.2复宏汉霖:致力于生物类似药及改良药、创新型单抗的研发与产业化的先行者

复宏汉霖是由复星医药与美国汉霖生物制药于2010年合资建立,主要致力于生物类似药、生物改良药和创新型单抗的研发和产业化。

目前公司布局了一个多元化、高质量的产品管线,涵盖20多种创新单克隆抗体,并全面推进基于自有抗PD-1单抗HLX10的肿瘤免疫联合疗法。截至目前:公司已于2019年2月成功上市国内首个生物类似药汉利康,全年销售额7900万元;HLX02曲妥珠单抗、HLX03阿达木单抗申请上市已获得受理,有望于今年上市;就10个产品、8个联合治疗方案于全球范围内开展20多项临床试验,产品对外授权覆盖全球近100个国家和地区。此外,公司联合商业合作伙伴Accord推动HLX02曲妥珠单抗已于5月获得欧洲药品管理局上市许可,成为首个在欧盟上市的国产生物类似物。

公司于上海市漕河泾新兴技术开发区建成以一次性生物反应器等设备为核心技术的生物药生产基地,并已通过欧盟质量受权人检查及中国国家药品监督管理局的GMP认证。该生产基地拥有14,000产能,占地总面积约11,000,平方米。为进一步完善产能规划,公司已于2019年启动松江基地的建设,产能规划为24,000升。

6.3信达生物:专注于抗肿瘤单抗等创新药的优质企业

信达生物成立于2011年,致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病的创新药物。公司在研产品涵盖一系列新型及经验证的治疗靶点及药物形式,遍及多个主要治疗领域,包括肿瘤、代谢、免疫学及眼底病。公司已建立起一条22种陆续开发中之高价值产品的产品链,覆盖肿瘤、代谢疾病等多个疾病领域,产品链中有6个品种入选国家“重大新药创制”专项,17个品种超过50项进入临床研究,5个品种进入临床III期或关键性临床研究。

单抗方面,信迪利单抗已于2018年12月获批上市,适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤,2019年3月正式上市销售,并于11月成为唯一一个进入新版国家医保目录的PD-1抑制剂,全年销售高达10亿元。信迪利单抗新增适应症非鳞状非小细胞肺癌均已提交上市申请,此外,公司仍持续针对信迪利单抗注射液开展广泛的临床发展计划,包括进行超过10项针对中国最常见适应症的晚期注册或关键性试验。另阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗类似物也均已提交上升申请,并被纳入优先审评。

公司已完成设有六套3,000升不锈钢反应器的生产设施的第二期GMP调试及工艺验证,开始GMP生产。本次设施的扩建使公司的总产能提高至23,000升,跻身中国生物制药公司最高产能之列。

6.4君实生物:处于领先地位的创新型生物制药公司

君实生物成立于2012年,2015年在新三板挂牌上市,2018年于港交所成功上市,是首家“新三板+H股”上市药企。2020年3月30日,上交所发布科创板审议同意君实生物科创板首发上市,公司有望成为首家“新三板+H+科创板”的上市公司。公司是一家创新驱动型生物制药公司,致力于创新药物的发现和开发,利用蛋白质工程的核心平台技术,已处在大分子药物的研发前沿,在肿瘤免疫疗法、自身免疫性疾病及代谢疾病治疗方面处于领先地位。

单抗研发反面,特瑞普利单抗是国内首个获得国家药监局批准上市的国产抗PD-1单克隆抗体,用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤,2019年全年销售额高达7.74亿元;JS002和UBP121是中国本土公司第一次获得国家药监局临床试验批准的抗PCSK9单克隆抗体和抗BLyS单克隆抗体;JS004是公司自主研发、全球首创的抗BTLA单克隆抗体,已获得美国FDA和NMPA的临床试验批准,目前正在中美两地开展一期临床试验。

公司拥有2个生产基地。其中苏州吴江生产基地已获GMP认证,拥有3,000L发酵能力,正在进行公司产品的商业化生产和临床试验用药的生产。上海临港生产基地按照cGMP标准建设,其中一期项目已于2019年底投入试生产,一期项目产能30,000L。

6.5百济神州:开发及商业化一体的全球生物技术公司

百济神州成立于2010年,是一家全球生物技术公司,专注于开发及商业化创新分子靶向及肿瘤免疫疗法,目前已有泽布替尼与替雷丽珠单抗两款内部开发产品及白蛋白结合紫杉醇、来那度胺、注射用阿扎胞苷三款合作授权产品在售。

公司拥有一支1100多人的全球临床开发团队,超过60项正在进行或计划中的临床试验,其中包括26项针对对泽布替尼及替雷丽珠单抗的15类离散型癌症适应症的注册或在注册临床试验。替雷丽珠单抗用于治疗至少经过二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤于2020年3月正式上市销售,用于治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌第二适应症于2020年4月获批,联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请也已获受理。

合作方面,除新基公司授权的自2017年在国内销售的三款产品外,公司还与安进、EUSAPharma合作,计划在国内推出授权产品地舒单抗、卡非佐米、倍林妥莫双抗、司托昔单抗及Dinutuximabbeta。

产能方面,公司在苏州拥有11,000平方米的多功能生产设施,用于生产用于临床供应的小分子和生物制剂候选药物;在广州建立商业规模的生物制剂生产工厂,已于2019年9月完成首期施工,该设施设计面积为100,000平方米,设计产能高达50,000升。

7.投资建议

单抗药物是生物药中最大类别,其具备特异性强、灵敏度高、安全性高的独特优势,是全球制药领域发展主流之一。随着国内需求端及支付能力的持续提升,医保覆盖面及上市品种的持续扩大,我国单抗市场将迎来快速发展时期。目前国内单抗研发较为火爆,参与者众多,尤其在PD-1单抗及热门靶点明星单抗类似物领域。国产单抗已开启上市之路,即将进入竞争激烈阶段,我们认为研发技术实力较强,研发管线丰富、梯度合理,研发进度较快,生产规模较大及成本控制能力较好的优质企业更具竞争能力,建议关注恒瑞医药、复宏汉霖、信达生物、君实生物等。

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